肺泡里的“修复工厂”！ Sci Rep：类器官揭示上皮细胞与 “邻居” 成纤维细胞如何联手对抗肺损伤

在呼吸疾病发病率逐年攀升的当下，肺部损伤修复机制的研究成为医学领域的焦点。近日，韩国天主教大学首尔圣玛丽医院的研究团队在Sci Rep发表重要成果Enhanced application potential of alveolar organoids through epithelial and niche cell interactions，通过构建肺泡类器官（alveolar organoids, AOs），首次系统性揭示了肺泡上皮细胞、niche成纤维细胞与巨噬细胞在生理损伤下的复杂互作网络，为肺部疾病建模、药物筛选及再生医学提供了全新视角。

一、肺泡类器官：模拟天然肺组织的“微生态系统”

肺泡作为肺部气体交换的核心单元，其结构与功能依赖于上皮细胞（AT1/AT2）、成纤维细胞（如PDGFRα⁺间充质细胞）和免疫细胞（如肺泡巨噬细胞）的精密协作。传统二维培养难以模拟细胞间的空间互作，而本研究开发的三维肺泡类器官系统，通过从人肺组织分离原代细胞（含198例临床样本），在特定培养基（含FGF7、FGF10等生长因子）中诱导形成包含多种细胞类型的立体结构。

图 1. 肺泡类器官（AOs）的生成与表征

关键特征如下：

1. 细胞组成与功能验证：类器官中AT2细胞（表达HTII-280、pro-SPC）占比4.9%-1.1%，AT1细胞（AQP5⁺）占18.4%-1.6%，同时包含PDGFRα⁺脂肪成纤维细胞（30.9%-11.6%）和GLI1⁺肌成纤维细胞（41.3%-2.6%），与天然肺泡的细胞比例高度相似（图1）。免疫荧光证实，AT2细胞与PDGFRα⁺成纤维细胞紧密相邻，提示后者通过WNT信号维持AT2细胞干性。

2. 自我更新与分化能力：类器官在传代培养中可稳定维持3代以上，第3代仍表达AT1/AT2特异性标志物（如CAV、HTI-56），且成纤维细胞标志物（FGF10、GLI1）的表达水平与上皮细胞分化效率呈正相关，表明niche细胞对类器官的长期存活至关重要。

二、炎症损伤模型：类器官揭示肺修复的动态响应

研究团队利用博来霉素（BLM）和脂多糖（LPS）构建急性肺损伤模型，发现类器官可模拟天然肺组织的炎症-修复级联反应：

1. 巨噬细胞活化与炎症因子释放：损伤刺激后，CD206⁺（M2型）和CD169⁺肺泡巨噬细胞显著增殖，形态从静息态的圆形变为促炎态的伸长型，同时IL-6、TNFα、IL-1β等促炎因子表达上调，且caspase-1介导的IL-1β成熟过程激活，提示炎症小体通路参与修复（图4）。

2. 上皮细胞再生的细胞命运调控：炎症信号通过IFNα-STAT1/2通路驱动AT2细胞增殖，同时诱导其向AT1细胞分化。值得注意的是，非分选培养的类器官（保留完整niche细胞）在损伤后表现出更强的再生能力，AT2细胞增殖标志物Ki-67表达水平比单纯AT2细胞分选组高2.3倍，印证了niche细胞对上皮修复的支持作用。

3. 细胞互作的空间动力学：三维免疫荧光重构显示，FGF10⁺成纤维细胞在损伤区域聚集，与AT2细胞形成紧密接触；而GLI1⁺肌成纤维细胞则分布于类器官外围，可能参与基质重塑。这种空间分区模式与临床肺损伤样本中的细胞分布一致。

图 2. 分选与未分选细胞的类器官形成能力比较

三、从实验室到临床：类器官的转化医学价值

本研究构建的肺泡类器官系统具有三大核心优势：

1. 疾病建模的真实性：通过保留天然niche细胞，类器官可模拟不同个体的肺组织异质性。例如，供体间类器官形成效率差异（最高78.9%）与niche细胞标志物（FGF10、GLI1）表达水平直接相关，为个性化药物筛选提供了生理相关模型。

2. 免疫研究的可控性：在无血管微环境中，研究者首次直接观察到肺泡巨噬细胞与上皮细胞的双向调控——巨噬细胞通过分泌IL-1β促进AT2增殖，而上皮细胞来源的IFNα反馈调节巨噬细胞极化，这一机制为靶向炎症-修复平衡的药物开发提供了新靶点。

3. 再生医学的潜力：传代实验表明，类器官中的AT2细胞在niche支持下可维持至少3代的分化能力，提示其作为细胞治疗种子细胞的可行性。结合临床样本的供体特征（如年龄、基础疾病），未来有望建立预测肺修复能力的生物标志物模型。

图 3. AOs内肺泡巨噬细胞的先天性炎症反应

小结

从慢阻肺到肺纤维化，从新冠后遗症到先天性肺发育异常，人类对肺部疾病的认知始终受制于模型系统的局限性。这项研究通过整合原代细胞培养、三维类器官构建与多组学分析，成功搭建了一个高度模拟天然肺泡微环境的研究平台。正如通讯作者在讨论中指出，肺泡类器官不仅是“培养皿中的肺组织”，更是连接基础研究与临床转化的桥梁——它既能揭示细胞互作的分子密码，也能为药物研发提供“人体试验前”的精准评估体系。随着血管化、神经支配等复杂微环境的逐步重构，类器官技术或将彻底改变肺部疾病的诊疗范式，让“再生肺泡”从实验室走向临床不再遥远。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lim MJ, Kim SJ, Jo A, Kim SW. Enhanced application potential of alveolar organoids through epithelial and niche cell interactions. Sci Rep. 2025;15(1):17538. Published 2025 May 20. doi:10.1038/s41598-025-01853-y